國內(nèi)藥品生產(chǎn)的標準無疑是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。該規(guī)范的宗旨是防止污染、交叉污染、混淆及差錯，而污染控制貫穿整個藥品生產(chǎn)過程。在各類藥品中，無菌藥品作為質(zhì)量要求相對較高的一類，其關(guān)注點主要集中在“無菌”上。

無菌不合格，無論是由于微生物、微粒、外源熱原引入，還是由于無菌工藝本身的操作控制不當，都可被理解為“無菌藥品污染”范疇的一種。

無菌生產(chǎn)工藝的無菌控制難度＞最終滅菌工藝的無菌控制難度

眾所周知，無菌藥品中的無菌是一個概率事件，其概率值需要達到官方規(guī)則認可的水平，即無菌保證水平（SAL）=10^-6，這意味著在10^6滅菌產(chǎn)品中存在活菌的產(chǎn)品不超過1個。

無菌作為無菌藥品中的一個重要且具有“獨特身份標識”的質(zhì)量屬性，通常擁有“一票否決權(quán)”。如果一批無菌藥品中檢出一支陽性，在沒有特別明確的原因下，一般不允許復(fù)檢，整個批次會被判定存在嚴重的無菌風險，放行將面臨極大困難。如果調(diào)查過程中的數(shù)據(jù)和結(jié)論無法充分證明無菌不合格的原因，整批次很可能會被報廢。甚至質(zhì)量部門可能會要求重新對無菌保障體系進行驗證，只有在合格后才能繼續(xù)后續(xù)的生產(chǎn)使用。實際上，沒有企業(yè)愿意承擔無菌風險，因為一旦無菌不合格的藥品進入市場，可能會造成嚴重危害，甚至危及患者生命，對企業(yè)本身來說也是滅頂之災(zāi)。

無菌控制的三大對象：微粒、微生物和熱原

無菌藥品的生產(chǎn)工藝一般分為最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝，后者主要針對熱不穩(wěn)定藥品。從過程控制的難易和滅菌的徹底性考慮，無菌生產(chǎn)工藝的無菌控制難度遠大于最終滅菌工藝。

將聯(lián)系無菌生產(chǎn)工藝實際情況，將無菌風險控制要素逐級分解，并對其進行難度系數(shù)打分，從而得出無菌控制的難點，分析如下：

挑戰(zhàn)一：無菌生產(chǎn)過程中的偏差、變更、CAPA

偏差、變更、CAPA作為藥品質(zhì)量保證的“三駕馬車”，是必不可少的工具。這些在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)并體現(xiàn)偏差、變更、CAPA是正常的，尤其是偏差經(jīng)常發(fā)生。事關(guān)重要，關(guān)鍵在于如何制定糾正和預(yù)防措施，將風險降至最低或可控的范圍內(nèi)，爭取避免同樣的問題再次發(fā)生。

一個好的藥企，年底在做質(zhì)量回顧時，應(yīng)該是變更多而不是偏差滿天飛。不管是生產(chǎn)體系還是質(zhì)量體系，持續(xù)改進和完善是關(guān)鍵。因此，變更是這一理念的體現(xiàn)。

對于無菌生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差、變更、CAPA，將其列為無菌控制的難點，是為了強調(diào)一種理念，即無菌生產(chǎn)過程中的偏差、變更、CAPA不應(yīng)只停留在表面上，寫完后就不再關(guān)注。重要的是對這些因素進行階段性的回顧、統(tǒng)計和分析，從中發(fā)現(xiàn)和發(fā)掘潛在的無菌風險因素，以保持一定的前瞻性，提前預(yù)知、提前準備，避免潛在的無菌風險影響因素。

挑戰(zhàn)二：正確運用培養(yǎng)基模擬試驗的輸出結(jié)論

培養(yǎng)基模擬試驗是通過使用微生物培養(yǎng)基替代產(chǎn)品進行評估的驗證技術(shù)。這項模擬試驗的核心在于“最差條件的模擬”，通過最差條件的挑戰(zhàn)，得出實際參考并運用的結(jié)論，以指導無菌生產(chǎn)。

培養(yǎng)基模擬試驗輸出結(jié)論的正確運用被列為無菌控制的難點，同樣是為了強調(diào)一種理念。因為培養(yǎng)基模擬試驗與實際無菌生產(chǎn)存在差異，不能簡單地將其得出的結(jié)論與實際生產(chǎn)中的無菌污染風險等同起來。實際生產(chǎn)過程的整體無菌風險評估是基礎(chǔ)，只有在這個基礎(chǔ)上引用培養(yǎng)基模擬試驗的結(jié)論才是可行的。

挑戰(zhàn)三：監(jiān)管和控制無菌生產(chǎn)過程中操作人員

在無菌工藝生產(chǎn)過程中，最大的污染源之一是人。操作人員導致污染發(fā)生的可能性超過70%。人員的技能、培訓以及工作態(tài)度是無菌操作合規(guī)的關(guān)鍵因素。人員進入關(guān)鍵操作區(qū)域的數(shù)量、人員資質(zhì)的確認、人員操作技能的培訓和考核，這些工作都需要下功夫。難點在于如何確保操作人員的每次操作都具有重現(xiàn)性、合規(guī)性，并且每個重要操作步驟都能夠受到有效的控制。

無菌操作人員可能存在的風險

手套頻繁接觸設(shè)備表面、工作臺面、墻面或在維修設(shè)備結(jié)束后未更換新的無菌手套和手消，仍從事核心A層流下的無菌工作；

更衣不規(guī)范，無菌衣被污染穿入或身體部位未能全部有效遮擋，進入核心區(qū)域從事無菌操作；

在核心高風險區(qū)域移動，動作幅度過大，破壞潔凈區(qū)域的氣流流形，攜帶大量塵埃粒子；

無菌操作不專注，導致不必要的偏差（例如在未密封瓶口上方直接操作）等。

上述風險都是與無菌操作人員無菌操作的細節(jié)有關(guān)。雖然對這些細節(jié)進行全面監(jiān)管很難，但并非沒有辦法。除了日常監(jiān)控外，還可以制定一系列其他措施，以更好地服務(wù)和監(jiān)管無菌操作人員，確保操作人員的“工作態(tài)度”這一因素是受控的，從而降低無菌控制的難度。

對合格、良好無菌操作的培訓內(nèi)容進行培訓，并進行資質(zhì)確認和績效考核——強調(diào)對自身責任的重要性，并進行合理的考核。

企業(yè)需重視無菌操作人員的薪資待遇——以提高他們對工作的積極性。

有責任心的班組長至關(guān)重要，根據(jù)情況給予一定的授權(quán)——用于監(jiān)督和指導無菌操作細節(jié)。

建立無菌操作人員梯隊——實施資質(zhì)傳遞、健康競爭評比和良好的工作環(huán)境。

制定人員無菌操作監(jiān)控計劃——包括但不限于：人員上崗前的身體和心理狀態(tài)確認；對無菌操作細節(jié)的抽查；手套和潔凈服的取樣。

通過上述對無菌控制的三個難點的分析，我們可以看出更多的是關(guān)于理念的思考。對于從事無菌藥品生產(chǎn)的人員來說，無菌理念的重要性不亞于無菌操作技能。理念先行，技能跟上，無菌控制就不再那么難。當然，這都需要建立在企業(yè)重視無菌生產(chǎn)的基礎(chǔ)上。